前沿医学 | Science重磅：骨关节炎治疗新突破：肠-关节轴靶向肠道FXR信号，UDCA展现疾病修饰潜力

中南大学湘雅医院团队2025年4月在《Science》发表重磅研究，首次揭示肠-关节轴调控机制，证实熊去氧胆酸（UDCA）可通过靶向肠道FXR信号、调控GLP-1分泌，为骨关节炎提供全新疾病修饰治疗方向。
文献来源
【文章标题】 Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling
【发表期刊】 Science（IF=45.8）
【DOI】 10.1126/science.adt0548
【分区】JCR Q1区 / 中科院综合性期刊1区
【发表时间】2025年4月4日
【关键词】 骨关节炎；肠-关节轴；胆汁酸；法尼醇X受体；胰高血糖素样肽-1；熊去氧胆酸

摘要
骨关节炎（Osteoarthritis， OA）是全球最常见的关节退行性疾病，影响超过5.95亿人。然而，其发病机制尚不完全明确，且目前尚无疾病修饰药物可用。
2025年4月，中南大学湘雅医院团队在 《Science》 杂志发表重磅研究，首次揭示了 “肠-关节轴” 的存在：肠道菌群通过胆汁酸代谢产物甘氨熊去氧胆酸（GUDCA） 调控肠道FXR信号，进而影响GLP-1分泌，最终作用于关节，缓解骨关节炎进展。
核心发现：
·骨关节炎患者血浆中GUDCA水平显著降低
·肠道菌群中梭菌属（Clostridium bolteae）丰度降低与GUDCA减少相关
·UDCA（熊去氧胆酸）补充可有效缓解小鼠骨关节炎
·UDCA使用与人类骨关节炎相关关节置换风险降低显著相关、
01研究背景
骨关节炎是最常见的关节退行性疾病，以关节软骨退化、炎症和疼痛为特征。尽管全球患者数量庞大，但目前的治疗手段仅限于症状管理（止痛药、物理治疗）和终末期关节置换手术，尚无能够延缓或逆转疾病进展的疾病修饰药物。
近年来，肠道菌群及其代谢产物在多种疾病中的作用备受关注，但是否存在“肠-关节轴”调控骨关节炎，此前尚未被证实。
02核心发现
（1）骨关节炎患者胆汁酸代谢异常
研究团队在两个独立队列（共1868名受试者）中进行靶向代谢组学分析，发现：

GUDCA水平与骨关节炎严重程度（如Kellgren-Lawrence分级、关节间隙狭窄）呈显著负相关。
（2）GUDCA通过抑制肠道FXR
发挥保护作用
在小鼠骨关节炎模型中，GUDCA补充治疗可显著缓解关节软骨退化、减少炎症反应。
机制解析：
·GUDCA是法尼醇X受体（FXR） 的内源性拮抗剂
·GUDCA通过抑制肠道干细胞中的FXR，促进GLP-1阳性L细胞增殖
·肠道L细胞分泌的GLP-1进入血液循环，作用于关节
关键实验验证：
·敲除肠道干细胞中的FXR → 血清GLP-1水平升高 → 骨关节炎缓解
·关节腔内注射GLP-1受体拮抗剂（exendin 9-39） → 完全阻断GUDCA的保护作用
·关节腔内注射GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽） → 直接缓解软骨降解
（3）肠道菌群：C. bolteae是关键驱动菌
研究团队对981名受试者的粪便样本进行宏基因组测序，发现：
·骨关节炎患者肠道中Clostridium bolteae（一种梭菌）丰度显著降低
·C. bolteae丰度与GUDCA水平呈最强正相关
·C. bolteae可促进熊去氧胆酸（UDCA） 的生成（GUDCA的前体）
功能验证：
小鼠定植C. bolteae → 肠道UDCA水平升高 → 骨关节炎缓解
C. bolteae 定植可升高 UDCA/GUDCA 水平，而后者已被证实通过 GLP-1 信号发挥保护作用。
（4）UDCA：已上市药物的新适应症潜力
UDCA（熊去氧胆酸） 是国内外批准用于原发性胆汁性胆管炎（PBC）和胆囊结石的药物。本研究首次证实：

临床转化意义：UDCA是一种安全、可及、价格低廉的口服药物，其通过靶向肠道FXR-GLP-1轴发挥关节保护作用，为骨关节炎疾病修饰治疗提供了“老药新用”的快速转化路径。
03机制通路图

图注：骨关节炎患者肠道C. bolteae丰度降低，导致UDCA/GUDCA水平下降，肠道FXR抑制减弱，GLP-1分泌减少，关节保护作用丧失。补充UDCA或定植C. bolteae可恢复这一通路，延缓骨关节炎进展。
04临床意义与未来方向
对临床实践的启示

研究亮点
· 多中心、大样本：1868人代谢组学 + 981人宏基因组学 + 5972人药物流行病学
·机制完整：从人群观察到动物实验，从分子机制到临床数据
·转化潜力大：UDCA已是临床常用药，可直接开展临床试验
研究局限
人群研究为横断面/病例对照设计，因果关系需前瞻性试验验证。
动物研究虽已在创伤性（DMM）和自然衰老两种模型中验证疗效，但UDCA在人类OA患者中的疾病修饰作用仍需随机对照试验证实。
肠道菌群C. bolteae与GLP-1通路的直接因果关系尚需进一步验证。
05核心要点总结
·关键代谢物——GUDCA在骨关节炎患者中显著降低
·关键菌群——C. bolteae丰度降低，与GUDCA水平正相关
·关键通路——肠道FXR → GLP-1 → 关节GLP-1R
·治疗策略——UDCA补充、C. bolteae定植、GLP-1受体激动剂
·临床证据——UDCA使用与关节置换风险降低相关（人群队列）
— 参考文献 —
[1] Yang Y, Hao C, Jiao T, et al. Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling. Science, 2025, 388(6742). DOI: 10.1126/science.adt0548.
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2025年4月，中南大学湘雅医院团队在 《Science》 杂志发表突破性研究，首次证实了 “肠-关节轴” 的存在，并发现熊去氧胆酸（UDCA） 通过调控肠道菌群-胆汁酸代谢-肠道FXR-GLP-1信号通路，能够有效缓解骨关节炎进展。
·核心机制：UDCA作为GUDCA的前体，通过抑制肠道FXR信号，促进GLP-1分泌，GLP-1作用于关节中的GLP-1受体，发挥软骨保护和抗炎作用。
·临床证据：在5972人的队列研究中，UDCA使用与骨关节炎相关关节置换风险降低显著相关，为UDCA在骨关节炎领域的应用提供了人群证据支持。
说明：本文内容基于《Science》发表的研究论文整理，仅供医学专业人士参考。
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